Первые сведения о Мстиславле связаны с грамотой князя Ростислава Смоленского, которая датируется 1135—1150 гг. В Ипатьевской летописи упоминается в 1156 г. как город Смоленской земли. Основателем Мстиславля считают князя Давыда Ростиславовича. С 1180 г. центр удельного Мстиславльского княжества. Город возник на Замковой горе с замком в центре, укрепленным рвом и валами. В XIII — 1-й половине XIV в. Мстиславль в Смоленском княжестве. В 1359 г. великий князь Великого княжества Литовского Ольгерд посадил в Мстиславле своего наместника, а позже передал город сыну — Семену Лугвину, родоначальнику династии князей Мстиславльских. Мстиславльский полк участвовал и отличился в Грюнвальдской битве 1410 г.