Впервые упоминается 16 декабря 1388 г. в присяжном листе новгород-северского князя Дмитрия Ольгердовича Корбута великому князю Великого княжества Литовского Ягайло. С 1413 г. в Виленском воеводстве ВКЛ. В ХV в. у слияния рек Молодеченки с Ушой построен Молодечненский замок. В восточной его части стояли каменный дворец, деревянные хозяйственные и жилые строения. В 1867 — 1871 гг. построена кирпичная Покровская церковь. Как частновладельческий двор и город принадлежал Заславским, Мстиславским, Сонгушкам, Рогозам, Радзивиллам, Огинским, Тышкевичам и др. Город неоднократно опустошался во время набегов иноземцев (1511, 1519, 1533) и в Ливонскую войну (1567).
В Молодечно в 1567 г. происходили предварительные переговоры представителей ВКЛ и Польши об условиях Люблинской унии 1569 г. До ХVII в. город имел около 3 тысяч жителей и входил в число 20 крупнейших городов Беларуси. В Северную войну 1700 — 1721 гг. захвачен шведскими войсками (1708). В 1757 г. получил привилей на торговлю. С 1793 г. в составе России, местечко, волостной центр Вилейского уезда, до 1840 г. в Минской, потом Виленской губерниях. В Отечественную войну 1812 г. на реке Уша, около города, разгромлен арьергард французских войск маршала Виктора, который отступал на запад после поражения на Березине.
В 1811 г. во дворце Огинских было открыто шляхетское пятиклассное уездное училище. После Отечественной войны 1812 г. училище перевели в здание бывшего монастыря, на его основе в 1832 г. открыта прогимназия, которая действовала до 1857 г. В 1864 г. открыта Молодечненская учительская семинария. В 1915 г. переехала в Смоленск.
В 1873 г. через Молодечно проложена Либаво-Роменская железная дорога, что способствовало его экономическому росту. В 1898 г. начали работать ректификационный завод, несколько мелких предприятий по переработке местного сырья. В начале ХХ в. в Молодечно 2393 жителя, 6 предприятий.
В первую мировую войну город оказался в прифронтовой полосе. Здесь дислоцировались части 10-й армии, размещался ее штаб, издавалась армейская газета.
В 1921 — 1939 гг. в составе Польши. После воссоединения Западной Беларуси с БССР с 15 января 1940 г. центр района Вилейской области.