По преданию, город был основан в XI—XII вв. наследниками киевского князя Изяслава на месте рыбачьего поселения при впадении реки Кобринка в Мухавец. Впервые упоминается в Ипатьевской летописи около 1287 г. Тогда его земли входили во Владимиро-Волынское княжество. С 1-й половины XIV в. Кобрин в составе Великого княжества Литовского, в 1404- 1519 гг. — центр Кобринского княжества, которое возникло в результате раздела владений князя Федора Ратненского (сына великого князя литовского Олъгерда) между его сыновьями Сангушкой и Романом. Кобрин переходил «для кормления» в пожизненное пользование польским королевам Бонне, Анне Ягеллонке и Констанции Австриячке. В 1589 г. получил магдебургское право и герб — щит с изображением Богоматери и святой Анны. В XVI- XVIII вв. был центром Кобринской экономии. С середины XVII до начала XVIII в. город разрушали войны, опустошали эпидемии и пожары, в 1766 г. он лишен самоуправления.
С сентября 1794 г. занят войсками А. В. Суворова. В 1795 г. в составе Российской империи, принадлежал фельдмаршалу А. В. Суворову (поместье «Кобринский Ключ»). В конце XVIII — начале XIX в. в Кобрине имелись ратуша, Спасский монастырь, Пречистенская, Николаевская и Петропавловская церкви, деревянные костелы.
В Отечественную войну 1812 г. 15 июня русские войска одержали здесь победу над отрядами наполеоновской армии. Во время войны в Кобрине сгорели 548 домов из 630. В 1813 г. здесь был открыт памятник Победы 1812 г. Тогда же в городе стоял Иркутский гусарский полк, в котором служил молодой корнет А. С. Грибоедов.
В 1846 г. завершено строительство шоссе Москва-Варшава, которое прошло через Кобрин. В начале 1880 г. по его северной окраине пролегла железная дорога. В 1897 г. в городе 10 355 жителей, около 30 мелких промышленных предприятий.
В 1921—1939 гг., согласно Рижскому мирному договору, город отошел к Польше, центр уезда Полесского воеводства.
После воссоединения Западной Беларуси с БССР (1939) Кобрин в составе Брестской области. С января 1940 г. центр района.
В годы Великой Отечественной войны за время оккупации немецко-фашистские захватчики уничтожили в Кобрине 6900 мирных жителей. Против оккупантов вело борьбу патриотическое подполье.